Amico Aspertini était né d'une famille de peintres, son père, Giovanni Antonio Aspertini, représentant de l'école bolonaise, fut un précurseur du Maniérisme. Le biographe de la Renaissance, Giorgio Vasari, nous donne la description d'un artiste extravagant, qui réalisait ses peintures d'une manière rapide et avec un style excentrique. Vasari affirme que pour créer le clair-obscur, le contraste entre l'ombre et la lumière, il peignait les clairs d'une main et les obscurs de l'autre.
Il étudia auprès du peintre de Ferrare Lorenzo Costa (1460-1535) et du bolonais Francesco Francia (1450-1517), et il fut considéré un talent prodigieux. Ces fresques compliquées et ses décorations éclectiques nous témoignent d'un style unique et loin des influences plus traditionnelles. Un peintre qui a eu sur lui un ascendent fort, a été certainement Pinturicchio (1452-1513), dont certaines œuvres furent attribuées au jeune Raphaël (1483-1520), un autre artiste qui a laissé une empreinte profonde dans l'art de Francesco Francia et des bolonais.
Une des premières peintures de Aspertini, a été une tempera sur bois au titre, Profil du héro, de 1496. Il a vecu à Rome pendant une brève période avant de rentrer à Bologne, sa ville natale, en 1504. Au cours de la même année, à la suite de la restructuration de l'oratoire Sainte Cécile en San Giacomo Maggiore à Bologne, Aspertini y travailla avec Costa et Francia en peignant des fresques. Entre 1507 et 1509 le peintre bolonais s'en alla à Lucques pour réaliser les fresques de la basilique San Frediano et de la Chapelle de la Croix. Après 1510 et pendant les vingt ans suivants, il continua à peindre mais il se consacra surtout à la sculpture.
En ayant acquis un grand prestige en tant que peintre et sculpteur, il fut choisi pour décorer un arc triomphal à l'occasion de l'entrée dans la ville de Bologne du pape Clément VII et Charles Quint, en 1529. Deux, furent les artistes chargés des œuvres monumentales liées à cet événement, qui lui ont assuré une place dans l'histoire de l'art. Il montra un intérêt vif vers l'antiquité, qu'il reproduisait d'une manière copieuse dans ses peintures et dessins. Ses cahiers de croquis, qui remontent à sa période romaine, ont donné une contribution considérable à la connaissance actuelle de l'art antique.
Bien peu de la production artistique de Amico Aspertini, de ses décorations de façades et de ses retables d'autel, est arrivé jusqu'à nous, mais son style excentrique est bien documenté par Vasari. Le biographe arétin nous parle aussi de l'influence exercée par Raphaël dans la génération d'artistes de Aspertini à Bologne et de sa tentative de dépasser la grâce du grand maître de la Renaissance par le moyen d'expressions intensément chargées.