Amico wurde in eine Familie von Malern hineingeboren, unter ihnen der Vater Giovanni Antonio Aspertini, aus der Schule der bolognesischen Malerei stammend, war ein Vorläufer des Manierismus. Der Biograph des italienischen Rinascimento Giorgio Vasari beschreibt ihn als einen sehr unausgeglichenen Maler, der seine Werke schnell und in einem gewissen exzentrischen Stil realisierte. Vasari schreibt weiter, dass er sein Chiaroscuro (Dunkelhell) in einem sehr aggressiven Kontrast zwischen Licht und Dunkel ausführte, indem er das Helle mit der einen und das Dunkle mit der anderen Hand malte.
Er lernte bei den bolognesischen Malern Lorenzo Costa (1460-1535) und Francesco Francia (1450-1517), und wird als erstaunliches Talent angesehen. Seine kompliziertesten Fresken und die Dekorationen an der Fassade offenbaren seinen einzigartigen Stil, jenseits der eher traditonellen Einflüsse.
Eines der ersten Werke von Aspertini war eine Temperamalerei auf einer Tafel mit dem Titel Profilo dell'eroe aus dem Jahre 1496.Er lebte für eine kurze zeit in Rom, bevor er 1504 nach Bologna zurückkehrte. Im selben Jahr, in dem das Oratoirum Santa Cecilia in San Giacomo Maggiore in Bologna restauriert wurde Aspertini arbeitete hier mit Costa und Francia an Fresken. Zwischen 1507 und 1509 ging der Künstler in die Basilika San Frediano in Lucca, um hier weitere Fresken zu fertigen, sowie in der Kapelle della Croce. Nach 1510 und den folgenden 20 Jahren fuhr er fort zu malen, aber widmete sich hauptsächlich der Bildhauerei.
Nachdem er zu Ansehen als Künstler und Bildhauer gelangt war, wurde er ausgewählt, um einen Bogen am Eingang der Stadt Bologna für Papst Clemten VII zu dekorieren, sowie für die Ankunft von Carlo V im Jahre 1529. Er war einer der beiden ausgesuchten Künstler, der ihnen einen Platz in der Geschichten der italienischen Kunst sicherte. Aspertini nutzte Motive aus den Werken der Antike in seinen Bildern und Gemälden. Seine ersten Skizzen, die zurück auf seine römische periode gehen, haben einen wichtigen Beitrag zur heutigen Bekanntheit der antiken Kunst geleistet.
Viele Dekorationen von Fassaden und Altarbildern von Aspertini haben leider nicht bis heute überlebt, aber sein exzentrischer Stil ist sehr gut in den Notizen von Vasari erklärt. Vasari zitiert Aspertini, der wohl gesagt habe, seine bolognesischen Zeitgenossen hätten Werke von Raffael kopiert.