Piero di Cosimo, parfois mentionné comme Piero di Lorenzo, est né à Florence; fils d'un orfèvre et apprenti dans l'atélier de Cosimo Rosselli (1439 – 1507), il doit son nom à celui de son maître. Il fut un assistant de Rosselli lorsqu'il fut engagé dans l'exécution des fresques de la chapelle Sixtine, en 1481. Pendant la première phase de sa carrière artistique, il fut influencé par le naturalisme du peintre flamand Hugo van der Goes (1440 – 1482), qui, avec son Triptyque Portinari, actuellement aux Offices, canalisa la peinture florentine le long de parcours nouveaux. L'influence de l'artiste flamand sur Piero di Cosimo, se manifeste surtout dans le paysage et la description minutieuse des fleurs et des animaux, comme on peut observer dans L'Adoration des bergers de Berlin.
En 1482, il est à Rome avec Cosimo Rosselli et il démontre sa maîtrise du vocabulaire de la Renaissance, en peignant sujets empruntés à la mythologie classique, tels que Vénus, Mars et Cupidon, la Mort de Procris et la série de peintures consacrées au mythe de Persée et Andromède, dont une, Persée qui délivre Andromède, est installée dans la Galerie des Offices. Inspirées des recits de Vitruve, concernant l'évolution de l'homme, les compositions mythologiques de Piero di Cosimo montrent des formes hybrides et byzarres, zoomorphes et antropomorphes. Les nus copieux de ces peintures révèlent l'influence de Luca Signorelli (1445 – 1523).
Piero di Cosimo était régardé comme un personnage excentrique de ses contemporains. Il craignait les orages et le feu et en raison de sa pyrophobie, rarement il cuisinait, il se nourrissait d’œufs durs, qu’il faisait cuire par cinquante pendant qu'il préparait la colle pour ses peintures. Personne ne devait nettoyer son atélier où tailler ses arbres fruitiers, Vasari écrit de lui qu' il fut "bestiale"; c’est-à-dire qu’il vivait comme un animal.
L'écrivain aretin continue, disant que Piero di Cosimo passa les dernières années de sa vie en solitude, peut-être à la suite des sermons du réligieux réformateur Jérôme Savonarole (1452 – 1498). Son art était définitivement orienté vers un type de production de caractère réligieux. La mort de son ancien maître, Cosimo Rosselli, pourrait avoir contribué à cette phase sombre de sa vie, dont la ferveur réligieuse est bien manifestée dans L'Immaculée Conception des Offices et la Sainte Famille de Dresde.
Piero di Cosimo était réputé comme portraitiste; dans ce genre pictural son chef-d'œuvre est probablement le Portrait de Simonetta Vespucci (1453 – 1476), une très belle femme qui avait entretenu une rélation platonique avec Giuliano de Medici (1453 – 1478). Selon Vasari, Piero di Cosimo avait un talent exceptionnel dans la réalisation des chars allégoriques et des apparats liés aux processions et cérémonies de la ville. Son influence est bien témoignée par la production artistique de ses condisciples de l'atélier de Cosimo Rosselli, notamment Albertinelli (1474 – 1515) et Fra Bartolomeo (1472 – 1517). Parmi ses élèves, on rappelera surtout Andrea del Sarto (1486 – 1531), un des protagoniste de l'art florentin au début du XVIe siècle.
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