Originaire de la Val d'Orcia, en Toscane, Francesco di Giorgio di Lorenzo, dit le Vecchietta, ou Lorenzo di Pietro, fut un peintre de l'école siennoise, sculpteur, orfèvre et architecte également. Une bonne partie de sa production se trouve à Sienne, notamment dans l'hôpital Santa Maria della Scala, qui lui fit gagner le nom de "peintre de l'hôpital" (pittor dello spedale). Il effectua sa formation auprès des artistes comme le Sassetta (1392-1450), Taddeo di Bartolo (1362-1422), et Jacopo della Quercia (1374-1438).
À l'hôpital Santa Maria della Scala, à Sienne, actuellement siège d'un musée, Vecchietta peignit un cycle de fresques avec son assistant, Domenico di Bartolo (1400-1445), neveu de Taddeo di Bartolo. Parmi ces fresques, à signaler l'Allégorie de la fondation de l'hôpital, et la Vision du beato Sorore, qui représente le rêve de la mère du cordonnier Sorore, mythique fondateur de l'hôpital. Plus tard, en 1444, Vecchietta réalisa les fresques de la Chapelle du Saint Clou, connue aussi comme la Sacristie Ancienne, et le grand ciboire en bronze de l'hôpital. Il exécuta également des fresques et des sculptures pour la cathédrale de Sienne, ainsi que pour le Palais Saracini et pour l'église Saint-Dominique de la même ville toscane.
En dehors de Sienne, son œuvre la plus importante est l'Assomption réalisée en 1451 pour l'église de Pienza, en Val d'Orcia. Un panneau de l'œuvre qui figure la Vierge avec saints, signé et daté 1457, est exposé aux Offices. L'artiste est connu également pour les enluminures de la Divine comédie de Dante, actuellement à la British Library de Londres. Son èlève le plus célèbre est sans aucun doute Francesco di Giorgio Martini (1439-1502).