Le Maniérisme se manifeste vers la fin de la carrière artistique de Léonard de Vinci (1452-1519) et Raphaël (1483-1520), en 1520 environ, touchant son expression décisive avec Michel-Ange (1475-1564). La Cène de Léonard et L'École d'Athènes de Raphaël sont les deux meilleurs exemples de l'équilibre entre la tradition de la Haute Renaissance et le Maniérisme. Aux environs de 1525, l'art italien vivait la période définie Haute Renaissance, qui atteignait son sommet avec Léonard de Vinci, Giorgione (1477-1510) et, peu après, avec le Titien (1485-1576). Les dernières œuvres de Andrea del Sarto (1486-1531) et de Corrège (1489-1534), font émerger le Maniérisme.
Si la Renaissance italienne avait trouvée son berceau à Florence, le Maniérisme voit sa naissance notamment à Rome. C'est dans cette ville, où la peinture, l'architecture et la sculpture de la Renaissance avaient connu des réalisations impressionnantes, que les artistes entreprirent d'expérimenter les manières plus expressives du Maniérisme. La carrière de Giulio Romano (1499-1546) incarne le Maniérisme en peinture et en architecture, tout en développant un style autonome, après avoir longtemps étudié l'art de son maître Raphaël. L'amplification et le rôle du Maniérisme à Florence peut être observés dans les œuvres de Agnolo Bronzino, le Bronzino (1503-1572), tandis qu' à Vénise, c'est le Tintoret (1518-1594), un des artistes qui ont marqué d'une manière puissante l'art du XVIe siècle.
D'autres artistes à signaler, en se rapportant à cette époque là, sont: le Sodoma (1477-1549), le Garofalo (1481-1559), Pontormo (1491-1557), Rosso (1494-1540), Parmigianino (1503-1540), Alessandro Allori (1535-1607), Jacopo da Empoli (1551-1640), Scarsellino (1550-1620) et bien d'autres.
L'artiste le plus important du siècle, en raison de sa contribution à la peinture, à l'architecture et notamment pour ses biographies, fut Giorgio Vasari (1511-1574). Avec son encyclopédie de l'art, Le vite de' più eccellenti pittori, scultori ed architetti, la première édition publiée en 1550, il renforça l'impact de l'Italie dans l'histoire de l'art,entre le XIVe et le XVIe siècle.