Andrea del Castagno, personnage important dans l'art florentin du XVe siècle, donnait une grande importance à la vérité de la représentation du corps humain. Il était un artiste de grand talent qui, d'après ce que Vasari a écrit dans sa biographie, avait appris le secret de la peinture à l'huile de Domenico Veneziano. L'écrivain arétin l'accusa d'avoir tué son maître, pour être ainsi le seul peintre à maîtriser cette technique. Cette accusation est totalement fausse, en raison du fait que Domenico Veneziano est mort après que la peste avait déjà tué Andrea del Castagno.
Parmi ses premières peintures il y a les fresques qu'il réalisa après la bataille d'Anghiari en 1440, sur la façade du palais du Bargello. Les fresques, qui représentaient les rebelles pendus, avaient été réalisées d'un tel réalisme que l'artiste fut appélé, par la suite de ces peintures, Andreino degli Impiccati (André des Pendus), qui devint ainsi son surnom. Bien évidente est l'influence de Masaccio (1401-1428), le grand peintre de la première Renaissance. Filippo Lippi (1406-1469) a été, probablement, son premier maître, Paolo Uccello (1397-1475) aussi, un des pionniers de la perspective, pourrait avoir eu une influence directe dans l'art de Andrea. Ces apprentissages ne sont pas documentés, mais Andrea del Castagno est souvent mentionné avec Uccello et Lippi en cette poussé donnée à la révolution de Masaccio au sein de l'art de la Renaissance. C'est cette révolution qui a mené les peintres florentins à dépasser la vision à la base de l'art gothique, pour se tourner vers une représentation plus naturaliste du monde et de l'homme.
Les premiers témoignages de l'influence de Masaccio sur Andrea del Castagno peuvent être remarqués dans la fresque de la Crucifixion et Saints, dans l'hôpital de Santa Maria Nuova. La plupart de ses œuvres se trouvent à Florence mais il travailla à Vénise aussi, entre 1442 et 1443 et à Rome, dans les appartements du Vatican, sur commande du pape Nicolas V, en 1454.
La Déposition, la Vierge à l'Enfant et saints et la Cène de Sant'Apollonia, ses fresques célèbres qui se trouvent à Florence. À propos de la Cène, la critique a souligné le talent extraordinaire du peintre dans la recherche d'équilibre entre les personnages et l'architecture. De sa dernière production on doit mentionner le fameux cycle figurant les Personnages illustres, de Villa Carducci, où il peignit les homme et les femmes célèbres, tels que Pippo Spano, Farinata degli Uberti, Dante, Petrarque, Boccaccio et d'autres
Le Monument équestre de Niccolò da Tolentino, dans la cathédrale de Florence, est considéré un des ses chefs-d'œuvre. La fresque de grandes dimensions faisait pendant au monument consacré à Giovanni Acuto, réalisé par Paolo Uccello. On peut bien dire que Andrea del Castagno apporta à la peinture florentine ce que Nanni di Banco et Donatello avaient apporté à la sculpture. Son influence se prolongea au cours de toute la Renaissance, pour arriver jusqu'à l'œuvre de Michel-Ange.