Andrea del Castagno fue una figura influyente en el arte florentino del siglo XV, cuya representación del cuerpo humano fue considerada magistral. Él era un artista de gran capacidad, que había aprendido el secreto de la pintura al óleo de Domenico Veneziano, y se sospechaba que hubiera asesinado a su maestro con el fin de ser el único maestro de la época. Esta hipótesis fue planteada por el biógrafo Giorgio Vasari, pero es falsa, como Veneziano murió años después que el Castagno fue golpeado por la peste.
Una de sus primeras obras fue la expuesta después de la Batalla de Anghiari, en la guerra de los florentinos contra Milano. Castagno la pintó cuando regresó a casa en Castagno, afueras de Florencia, alrededor de 1440, después de la guerra, y la obra se encuentra en la fachada del Palazzo del Podestà. Le valió el apodo de "Andrea de los ahorcados", que utilizó como nombre artístico.
Fue influenciado en particular por Tommaso Masaccio (1401-1428), el gran pintor del siglo XV renacentista, y por el gran pintor florentino Giotto. Sin embargo puede haber sido influenciado por su probable maestro Lippo Lippi (1406-1469) y por el pionero de la perspectiva, Paolo Uccello (1397-1475). Aunque si estos aprendizajes no son ciertos, Castagno se menciona a menudo junto a Uccello y Lippi para el impulso dado a la revolución de Masaccio en el arte renacentista. Esta revolución fue una de esas fuerzas que llevaron a los pintores florentinos para superar la ideología del arte gótico y avanzar hacia una representación más natural del mundo y del hombre.
Los primeros signos de la influencia de Masaccio en el Castagno se pueden ver en el fresco Crucifixión y Santos, en el Hospital de Santa Maria Nuova. La mayor parte de su trabajo puede verse en Florencia, pero él realizó frescos también en Venecia entre 1442 y 1443 y para los apartamentos vaticanos, comisionados por papa Nicola V, en 1454.
Obras como la Deposición, la Virgen con el Niño y Santos y la Última Cena, son frescos realizados en las catedrales y capillas de Florencia. A menudo se afirma que su fresco de la Última Cena rezuma literalmente su talento sin igual en el equilibrio entre las figuras humanas y la arquitectura. Él era muy activo en sus últimos años, pintando el famoso Ciclo de los hombres y mujeres ilustres, en Villa Carducci, donde representó figuras importantes como Spano, Uberti, Dante y Boccaccio. Entre 1449 y 1455 pintó muchos frescos, ahora expuestos desde Londra hasta Washington DC y, por supuesto, en Florencia.
El Monumento ecuestre de Niccolò da Tolentino es considerado su retrato más notable, y se encuentra en la Catedral de Florencia. La obra, de tamaño natural, fue concebida en relación con el famoso retrato de Giovanni Acuto, realizado por Paolo Uccello. Desde un punto de vista histórico, el Castagno llevó a la pintura lo que Banco y Donatello llevaron a la escultura florentina. Su influencia tuvo un fuerte peso en el Renacimiento y encontró la cumbre de la habilidad en la obra de Miguel Ángel.