Après un bref séjour dans la ville natale de Perugia (Pérouse), qui lui a donné le surnom, il se rendit à Rome, vers 1480, la ville où il exécuta les fresques de la Chapelle Sixtine en collaboration avec Pinturicchio. Ensuite, il obtint plusieurs commandes à Florence, à Pérouse et à Rome. De cette époque là, est La Pietà de la Galerie des Offices, qui dégage un sentiment réligieux profond, en dépit de l'image de l'artiste donnée par le biographe Vasari, qui le décrit comme un impie qui ne croyait pas à l'immortalité de l'âme.
À Pérouse, il exécuta de très belles fresques dans le Collegio del Cambio, le siège de la corporation des banquier de la ville, probablement aidé par le jeune Raphaël (1483-1520). Il produisit plusieurs œuvres en Ombrie, et dans la ville de Trevi, il réalisa ses dernières fresques. À Florence, dans la Galerie des Offices parmi ses peintures, on signale la Vierge à l'Enfant et saints, le Portrait de Francesco delle Opere, La Pietà et Le Christ au jardin des oliviers.
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