Melozzo da Forlì fut un des artistes les plus innovateurs de la Renaissance, l'un des premiers à utiliser le raccourci en peinture. Peintre de fresques de premier plan au cours du XVe siècle, et personnage important dans l'école picturale de Forlì, une ville de la région Emilia-Romagna. Né dans un famille riche, les Ambrosi, il s'est vraisemblablement formé auprès de Ansuino da Forlì, un élève de Francesco Squarcione (1397-1468), qui, à son tour, a été le maître de Andrea Mantegna (1431-1506). La connaissance de la perspective de Mantegna et son usage furent très importants pour les peintres de Forli comme Ansuino, qui avait collaboré avec l'artiste de Padoue. Concernant Melozzo, on connaît tres peu rélativement à sa formation, mais ses œuvres montrent, d'une manière évidente, l'influence de Mantegna.
Ses premières peintures connues datent de la fin des années soixante du XVe siècle, quand il peignit les fresques de la chapelle Bessarione dans la basilique Saints-Apôtres de Rome, en collaboration de Antoniazzo Romano (1430-1510). Vers 1470, il rencontre à Urbino, Piero della Francesca (1412-1492), qui a été détérminant dans l'art de Melozzo comme maître de la perspective. Son œuvre, exposée aux Offices, L'Ange Gabriel et La Vierge de Annonciation, fut réalisée à cette époque là. Après sa rentrée à Rome, en 1477, il exécuta sa fresque la plus connue, Le Pape Sixte IV installant Bartolommeo Platina à la direction des bibliothèques Vaticanes. Melozzo da Forlì fut un des premiers artistes inscrits à l'Accademia di San Luca, à Rome, fondée par le pape Sixte IV.
Aux environs de 1480, Pietro Riario, cardinal et neveu du pape Sixte IV, commanda à Melozzo de peindre la voûte de l'abside de la basilique Saints-Apôtres à Rome. La fresque représente L'Ascension, où le Christ est peint en raccourci d'une manière tellement efficace et audacieuse qu'il donne l'impression de faire irruption dans l'église. Parmi les derniers travaux "romains" de l'artiste, il y a des fresques, disparues à cause de la guerre, d'une chapelle de l'église Santa Maria in Trastevere. Après la mort du pape Sixte IV, en 1484, il partit à Lorette, où il peignit une fresque dans la sacristie de saint Marc, de la Sainte Maison de Lorette, commandée par le cardinal Girolamo Basso della Rovere. Il s'agit d'un des premiers exemples de coupole décorée par des peintures qui représentent des architectures et des figures en même temps, et qui montre, d'une façon bien evidente, l'influence de la Camera Picta de Mantegna. Il réalisa également les fresques de la coupole de l'église des Capucins de Forlì, détruite en 1651. À Urbino, il aurait peint des portraits de personnages illustres comme Platon, Dante et Sixte IV.