Domenico Puligo est parmi les artistes florentins dont nous parle Giorgio Vasari, dans son œuvre consacrée à l'art italien, Le vite. Le peintre florentin montre un style qui se rapproche de celui de Ridolfo del Ghirlandaio (1483-1561), dont il a été élève et de Andrea del Sarto (1486-1531), dont il a été assistant. Dans ses œuvres on remarquera également l'influence de Jacopo Pontormo (1494-1557) et de Rosso (1494-1540); à ces deux artistes, ont été jadis attribuées des œuvres puis rendues à Puligo
Sa peinture la plus célèbre est la Vision de saint Bernard, exposée à la Walter's Gallery de Baltimore. Il eut un grand succès comme portraitiste à Florence. Le Portrait de Pietro Carnesecchi, réalisé en 1527, se trouve dans la Galerie des Offices. Carnesecchi (1508-1567) était un philosophe humaniste réputé à la cour des Médicis, mais, à cause de son adhésion aux idées de la Réforme, il fut accusé de hérésie et fait tuer par Cosme Ier.
La première œuvre de Puligo est la Vierge à l'Enfant et saint Jean-Baptiste, dans le style de Ridolfo Ghirlandaio, le fils de Domenico Ghirlandaio (1449-1494). L'influence de Andrea del Sarto se manifeste dans les œuvres suivantes, telles que la Sainte Famille, et la Vierge à l'Enfant avec saint Jean-Baptiste et Marie Madeleine. Dans les peintures de la maturité on observe également, l'influence de Fra Bartolomeo (1472-1517) et un régard vers Raphaël (1483-1520).