Raffaello es conocido por el apellido Sanzio, sino también como Raffaello de Urbino, su ciudad natal; Sanzio proviene de Santi, el apellido de su padre, Giovanni Santi (1435-1494), él también pintor y poeta, en Urbino. Raffaello es considerado uno de los tres más grandes maestros del Alto Renacimiento, junto con Michelangelo y Leonardo da Vinci. Sin embargo, a menudo se compara con otros contemporáneos como Andrea del Sarto (1486-1531), Correggio (1489-1534) y Tiziano (1485-1576). La obra de Raffaello como pintor y arquitecto, vinculada a la escuela florentina, tuvo una influencia duradera, a lo largo del Renacimiento italiano y más allá.
Su formación comenzó en el taller de su padre, que, según Giorgio Vasari (1511-1574), luego le habría enviado en el taller de Pietro Perugino (1446-1524). Su primera obra conocida es un retablo de 1500, en la iglesia de San Nicola da Tolentino, entre Perugia y Urbino. Las obras de este primer período muestran la fuerte influencia de Paolo Uccello (1397-1475) y de Luca Signorelli (1445-1523), pero en Florencia fue crucial el descubrimiento de Leonardo (1452-1519), por el claroscuro y el esfumado, y también fue inspirado por la obra de Michelangelo (1475-1564).
A continuación, comenzó el período romano, muy productivo, bajo el patrocinio casi exclusivo de papa Giulio II, Giuliano della Rovere (1443-1513) y de su sucesor, Leone X, Giovanni di Lorenzo de' Medici (1475-1521). Los retratos de ambos, hechos por Raffaello, están en exhibición en los Uffizi. El trabajo del artista en el Palazzo Vaticano se ha dado a conocer como las Salas de Raffaello, donde hay su famosa Escuela de Atenas, entre muchas otras obras. Aquí el artista trabajó junto con uno de sus alumnos más importantes, Giulio Romano (1499-1546), que completó la obra inacabada a la muerte del maestro.
En la Galería de los Uffizi hay también la Virgen del jilguero, realizada para el matrimonio de Lorenzo di Bartolomeo Nasi y Sandra di Matteo Canigiani, en 1505: la obra muestra la primera influencia florentina de Leonardo, en la composición geométrica. De este período es también un Autorretrato, y un retrato anterior, de 1503, Retrato de un joven con manzana, que podría ser Francesco Maria della Rovere, duque de Urbino. Todavía en los Uffizi, son exhibidos el Retrato del papa Leone X con sus cardenales Giulio de' Medici y Luigi de' Rossi, Retrato de Elisabetta Gonzaga, Retrato de Guidobaldo da Montefeltro, y dos obras atribuidas al maestro y su asistente, el San Juan Bautista y el Retrato del papa Giulio II, copia del original exhibido en la National Gallery de Londres.
El arte de Raffaello tuvo una amplia difusión, e influencia, gracias también a su colaboración con el grabador Marcantonio (1480-1534), que creó unas cincuenta impresiones de sus obras, algunas copias de pinturas y otras realizadas a partir de diseños hechos específicamente por el maestro. Estas impresiones trajeron el arte magnífico de Raffaello más allá de las fronteras italianas, dejando un rastro perpetuo en el arte occidental.
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