Llamado El Greco (el Griego), Theotokópoulos realizó obras maestras consideradas brillantes. A esta definición, sin embargo, se asocia la hipótesis de que él vivía entre el genio y la locura, como sucede a menudo a los genios. Más allá del chisme histórico, El Greco fue un precursor del Renacimiento español, aunque nació en Creta y también trabajó en Venecia y Roma.
La expresividad de su obra se debe a un estilo que es un puente entre la antigua tradición bizantina y una anticipación abstracta del movimiento cubista, de unos cuatro siglos después. Artista rebelde, El Greco fue a menudo en desacuerdo con sus clientes y con los críticos de la época, al ser un artista espontáneo, que no tenía la intención de complacer a nadie con su arte. De uno de sus clientes, él mismo dijo que "Al igual que el pago es menor que el valor de mi trabajo sublime, mi nombre será recordado como lo de uno de los más grandes genios de la pintura española." (Getty Museum).
No es fácil clasificar su estilo, que mezcla el Manierismo italiano con los venecianos del Renacimiento, y está influenciado por su origen cretense y por la tradición bizantina. Sus puntos de referencia más importantes entre los venecianos son Tiziano (1485-1576) y Tintoretto (1518-1594), por el uso de colores vivos y figuras expresivas. Después de haber vivido en Venecia se trasladó a Roma, donde trató de capturar el genio del Titán, Miguel Ángel (1475-1564) y la influencia de Rafael (1483-1520), pero con sus características únicas. Ya al principio de su carrera empezó a tener enfrentamientos causados por su ser un artista rebelde, que quería desarrollar un camino a veces llamado anti-naturalismo.
Algo cambió cuando se trasladó a Madrid y a Toledo, en España, y consiguió una mejor acogida como artista innovador. Sin embargo, sus figuras alargadas y sus composiciones no estructuradas, lejos de las expectativas convencionales de la época, causaron en los críticos más confusión que elogios. Su herencia no será apreciada hasta dos siglos más tarde, durante el Romanticismo y luego a principios del siglo XX, por los pintores cubistas Paul Cézanne (1839-1906) y Pablo Picasso (1881-1973). Su obra maestra es considerada La abertura del quinto sello del Apocalipsis, que tuvo una influencia decisiva en las figuras de Les Demoiselles d'Avignon, la obra maestra de Picasso de 1907.
Con el tiempo la influencia del Greco supera Picasso, en la pintura moderna así como en los poetas y músicos. Durante su vida, entre 1565 y 1614, el artista creó numerosas pinturas, pero también trabajó como escultor y arquitecto. Sus obras más conocidas son El despojo de Cristo, de 1579, La Asunción de la Virgen de 1579, El entierro del Conde de Orgaz, de 1588, la Vista de Toledo de 1600 y La abertura del quinto sello del Apocalipsis, de 1608. Realizó varias pinturas de San Juan, incluyendo los Santos Juan Evangelista y Francisco, expuestas en la Galería de los Uffizi.