El joven Ghirlandaio comenzó su carrera retratando la gente que pasaba por el taller de orfebrería de su padre. Nacido Domenico di Tommaso Curradi di Doffo Bigordi, fue llamado Ghirlandaio por su padre, quien realizaba collares como guirnaldas.
Nuestro pintor toscano del siglo XV siguió su primer aprendizaje con el florentino Alessio Baldovinetti (1427-1499) y podría haber estudiado también con Andrea del Verrocchio (1435-1488). Sobre su juventud todavía hay muchas noticias inciertas, pero parece haber realizado sus primeras obras en Florencia. Entre ellas, el San Jerónimo en el estudio, un fresco para la iglesia de Ognissanti. Algunos de estos frescos fueron hechos junto con sus hermanos, Benedetto y Davide, que trabajaron en su taller.
Muchos de los frescos de Ognissanti son puestos al lado de los realizados por su contemporáneo Sandro Botticelli (1444-1510). El más popular es la Última Cena, que se dice haber influenciado Leonardo. Siempre en Ognissanti, en la Capilla Vespucci, hay frescos de Ghirlandaio, como la Virgen de la Merced, representada en el acto de abrazar y proteger a la familia Vespucci. El joven representado bajo el brazo derecho de la Virgen parece ser el explorador Amerigo Vespucci (1454-1512).
El estilo pictórico de Domenico Ghirlandaio era audaz y animado, casi demasiado para los críticos de la época, a quien sus colores parecían demasiado brillantes. Sin embargo, su estilo era apreciado por el toque decorativo de magnificencia, su sentido natural de la perspectiva y el claroscuro. Esto llevó muchas comisiones a su taller, incluidos los frescos para el Palacio Viejo y para la Capilla Sixtina en Roma. En Toscana él realizó los frescos para la Colegiata de San Gimignano y para la Capilla Sassetti en Santa Trinita, para la Capilla Ricci en Santa Maria Novella y para el Hospital de los Inocentes, en Florencia.
Él tuvo muchos mecenas importantes, como miembros de la familia Medici y de los Tornabuoni, para quien realizó unos retratos. Su Adoración de los Magos, de 1487, realizada para Giovanni Tornabuoni, se encuentra en los Uffizi desde 1790. Aquí también encontramos sus Piedad e historias de los santos y la Conversación de Monticelli, pintadas para Santa Maria Monticelli.
Hemos mencionado sólo una parte de sus obras, como otros frescos y retablos han adornado las paredes de muchas iglesias italianas. Su retrato más conocido es probablemente el Retrato de anciano y su nieto, ahora en el Louvre de París. Su obra ha tenido gran influencia en el Renacimiento italiano, ya que él era considerado un maestro, por ejemplo, por Miguel Ángel (1457-1564). Su hijo Ridolfo (1483-1561) también se convirtió en un pintor, y se formó en su hermano Davide.