Pintor y dibujante flamenco, que también trabajó para tapices y vidrieras, van Orley fue conocido como Barend van Orley, Bernard van Orley o Barend van Brussels. A veces firmaba sus cuadros con el escudo Seigneurs d'Orley con armas, dinero y dos paletas rojas, o con el lema de su familia "Elx sijne tijt" (A cada hombre su día). Cuando el pintor alemán Albrecht Dürer (1471-1528) fue en Bruxelles, se encariñó a Orley tanto que le llamaba el "Raphael de los Países Bajos".
Nacido en Bruxelles, se dice que se ha formado con Raphael (1483-1520), en Roma, en 1509. Sin embargo, su primera formación fue más probablemente bajo su padre, Valentin van Orley (1466-1532), que estaba entre los artistas de la Cofradía de san Lucas de Anversa. Su relación con Raphael es evidente en los tapices realizados con Michael Cocxie para el Papa León X, entre 1516 y 1520, que recuerdan los Actos de los Apóstoles del pintor italiano.
Van Orley fue uno de los principales pintores flamencos que fueron influenciados por el Renacimiento, persiguiendo un estilo llamado Romanismo. Esto incluye artistas como los alemanes Jan van Scorel (1495 – 1562) y Marten van Heemskerck (1498 – 1574), y el flamenco Jan Mabuse (antes de 1500?–1532). En la primera producción de Orley, alrededor de 1512, hay obras como el altar de los Apóstoles en la iglesia de Nuestra Señora de Sablon, en Bruxelles, en la tradición de la pintura holandesa, representada por Jan van Eyck (1385 – 1441). Más tarde llevó su arte hacia el Romanismo, bajo la influencia de Raphael y Miguel Ángel, con obras como el retablo para la Hermandad de la Santa Cruz en Furnes, terminado en 1522.
Durante este período se le encargaron muchos retratos; él pintó también, entre varios gobernantes, el rey de España Carlos V, en 1516. A partir de 1517 se convirtió en maestro de la Cofradía de san Lucas de Anversa, como antes su padre, y fue pintor de la corte para Margherita d'Austria, regente de los Países Bajos y tía de Carlos V. Margherita encargó a Orley uno de sus trabajos más apreciados, el Tríptico de la Piedad, de 1521, inspirado en uno de sus poemas. En este período Orley también abrió un taller, donde se formaron Michael Cocxie y Pieter de Kempeneer, quien trabajó con el maestro en 1525 para el tríptico del Juicio Final para la catedral de Nuestra Señora de Anversa. El éxito de Orley se paró rápidamente cuando fue condenado como simpatizante del Protestantismo, pero él afirmó su posición cuando Maria d'Austria heredó la corona de Margherita.
Además de sus pinturas, entre las cuales se encuentran obras como el Retrato de un desconocido y su esposa, expuesto en los Uffizi, van Orley era probablemente más apreciado por sus tapices. Después de 1530 su actividad se trasladó casi completamente desde las pinturas hasta los tapices, que se convirtieron progresivamente en pinturas de tela. Los más conocidos son una serie de doce tapices, uno para cada mes del año, Las cazas de Maximiliano, probablemente realizados para Carlos V. En sus últimos años él diseñó también algunas vidrieras coloreadas, admirables en Bélgica, en la co-Catedral de san Miguel y santa Gudula y la catedral de san Rombaldo, sino también en la iglesia Grande (o de san Bavone) en Haarlem, Holanda.