Nacido en Urbino, Girolamo Genga fue un pintor, arquitecto y escultor, sino también un músico. Aún joven, se trasladó a Orvieto para estudiar con el artista y pintor Luca Signorelli (1445-1523). En Orvieto, Signorelli creó la mayor parte de sus obras maestras, que influyeron profundamente en Genga. Pero él extendió sus fuentes de inspiración, haciendo un aprendizaje con Pietro Perugino (1446-1524), de la escuela de Umbría, convirtiéndose en amigo con el joven Rafael (1483-1520), él también de Urbino.
Algunas de sus primeras obras se realizaron en Florencia y Siena, y luego él regresó a Urbino, pero trabajó también en Roma. Llegó a ser conocido por sus trabajos para el teatro, de hecho pintaba escenas para el escenario. Era requerido para sus decoraciones de la clase dominante, y tuvo como clientes Pandolfo Petrucci (1452-1512), que gobernaba en Siena, Guidobaldo da Montefeltro (1472-1508), duque de Urbino y también su sobrino y sucesor, Francesco Maria I della Rovere (1490-1538).
Rovere amaba mucho el trabajo dd Genga, y, cuando fue expulsado por el papa Leone X, lo llevó consigo a Cesena y Mantua, de donde viajó a Pesaro. Al duque luego probablemente se le permitió regresar a Urbino, donde Genga se convirtió en arquitecto y decorador oficial de la ciudad. Sus retablos más conocidos fueron realizados en Cesena, para la iglesia de San Agustín: Dios Padre, la Virgen y los cuatro Padres de la Iglesia. En Florencia hay el Martirio de San Sebastián, en los Uffizi, y la Sagrada familia, en Palazzo Pitti. Diseñó la iglesia de san Juan Bautista, en Pesaro, el palacio del obispo de Senigallia y la fachada de la catedral de Mantua.
También produjo esculturas y modelos en cera, arcilla y terracota. Su pasión por la música le llevó a diseñar también algunos instrumentos.