In Mailand geboren, war Boltraffio, auch genannt Giovanni Antonio Boltraffio, ein Maler des Hoch Rinascimento, von dem man sagt, er habe mit Leonardo da Vinci (1452-1519) zusammen gearbeitet. Teilweise ist diese Annahme auch durch den Biographen Giorgio Vasari (1511-1574) und eine Notz Leonardos über einen gewissen Gian Antonio, der in seinem Atelier arbeitete. Außerdem malte Boltraffio in einer Weise, die dem Stil Leonardos zu dieser Zeit sehr ähnlich war, was auch als Beweis gesehehn werden kann.
Seine Werke zeichnen sich tatsächlich durch den Einfluss da Vinis aus, wie in Madonna col Bambino, unter den weiteren zahlreichen Gemälden mit der Jungfrau und Kind als Motiv, aber auch in seinen Porträts. Diese zeigen einige Eigenschaften, die denen des Leonardo sehr ähnlich sind, wie die Mischung der Farben, um eine besondere Tiefe des Bildes zu erlangen, genannt Sfumato.
Sein bekanntestes Werk wurde in Zusammenarbeit mit einem anderen Schüler Leonardos erschaffen, Marco d'Oggiono (1470-1549), Die Auferstehung Christi mit den Heiligen Leonardo und Lucia. Er arbeitete auch in Bologna unter dem Patronat der Familie Casio und fertigte für sie zahlreiche Porträts, viele davon sehr gewertschätzt. Zu ebendiesen gehörte einst auch das Werk, das in den Uffizien ausgestellt wird, Der Poet Casio, der Girolamo Casio hieß, welcher den Künstler bezahlte, in dem er ihm einige Sonette widmete. Der Künstler erweiterte seinen eigenen Einfluss während seiner Zeit in Mailand, und arbeitete dort mit Bartolomeo Suardi, genannt Bramantino (1455-1535) und einem anderen Anhänger Leonardos, Andrea Solari (1460-1524), zusammen.