In eine Malerfamilie hineingeboren, war Guardi ein venezianischer Maler, der für seine Bilder mit Aussicht besonders gefeiert wurde, seine Landschaftsbilder. Domenico Guardi (1678 – 1716) gab seine Kunstfertigkeit an seine drei Söhne Francesco, Niccolò und Gian Antonio weiter. Als ein sehr individueller Künstrler erlangte Francesco nicht wirklich zu eigener Bekanntheit, bis zum 20. Jahrhundert, als er mit dem Familienwerk zusammengebracht wurde. Es wird gesagt, dass die Werke der Familie die letzten wahren Werke der Venezianischen Schule in ihrer klassischen Form seien.
Francesco Guardi wurde von Michele Marieschi ab 1735 ausgebildet. Er malte sein erstes Werk, das Vigo di Fassa in der Gemeinde Trento darstellt. Während seiner Zeit bei Marieschi arbeitete er zusammen mit seinem Bruder Gian Antonino, der das Studio der Familie leitete. Sie realisierten zusammen religiöse Werke, unter ihnen ein signiertes Gemälde von Francesco, der Santo adorante l'Eucaristia. Francesco konzentrierte sich auf Landschaftsmalerei erst nach dem Tod seines Bruders, auch wenn er bereits vorher einige Landschaften geschaffen hatte.
Ohne Zweifel wurde seine Arbeit vom größten venzianischen Landschaftsmaler Canaletto (1697-1768) beeinflusst, aber auch von Luca Carlevaris (1663-1730), ebenfalls aus Venedig und Meister seiner Kunst, der ein Schüler von Canaletto gewesen sein könnte. Der Stil Guardis entwickelte sich indem er sich den städtischen Landschaften mehr mit freier Hand widmete, im Gegensatz zur detaillierten Präzision von Canaletto. Dies gab dem Stil von Guardi die Möglichkeit, den Geist Venedigs besser einzufangen. Wie im Expressionismus malte er sein Gemälde, in dem er viele kleine Punkte nah nebeneinader setzte, sodass es von weitem wie ein farbenfrohes Bild erschien.
Die Werke von Guardi waren nicht nur Landschaften, er malte auch Miracolo di un santo domenicano (Wunder eines Hl. Domenikaners), ffür die Kirche San Pietro Martire a Murano. Ebenfalls bekannt war er für den Zyklus der 12 Feste Dogen Alvise IV. Mocenigo in 1763 und La Santissima Trinità appare ai santi Pietro e Paolo, realisiert für die Kirche Roncegno 1779. Zwischen 1765 und 1770 schuf er sein berühmtes Landschaftsbild Capriccio con ponte e scorcio lagunare.
1782 wurde er beauftragt, den Besuch des russischen Erzherzogs in Venedig zu dokumentieren. In vielen seiner letzten Werke nutzte Guardi die Technik Sfumatom wie beispielsweise in Geschichen von Tobiolo, realisiert für die Kirche San Raffaele Arcangelo in Venedig.Er widmete auch den Farben sehr viel Aufmerksamkeit, wie im Konzert von Damen. Es scheint, dass Guardi in den letzten Jahren seines Lebens persönlichere und ausdrucksstarkere Gemälde gemalt hat, unter ihnen Landschaftsmalereien der Lagune. In den Uffizien ist Capriccio con arco e pontile ausgestellt.
Guardi wurde in der Akademie Vendigs 1782 zugelassen.